Conferencia
La conferencia del Dr. Lazarowski en la Sesión Pública de la Academia Nacional de Farmacia y Bioquímica del 26 de julio de 2023 organizada por su Sección de Ciencias Aplicadas a la Salud estuvo dedicada al rol de los transportadores ABC [ATP Binding Cassette transporters o ATP-t] y a su papel en las epilepsias refractarias (ER). La funcionalidad neuronal (y de los cardiomiocitos) son altamente dependientes del mantenimiento de su potencial de membrana en reposo. El aumento de la expresión en estos tejidos de los ABC-t resulta en una notable disminución de ese potencial (ΔΨ0=−60 a −10mV) y a su actividad en la extrusión de los medicamentos afuera de la células, derivando en la aumentada frecuencia e intensidad de los ataques convulsivos pobremente controlables por la medicación anticonvulsivante (MAC). Sobre esta base, los ABC-t juegan un papel periférico en el control de la PK y acceso al cerebro de la MAC. Su expresión a nivel neuronal favorece la epileptogénesis y en cardiomiocitos incrementa el riesgo de SUDEP (muerte inesperada por epilepsia) que es así 24 veces superior a los casos en que la terapia antiepiléptica es efectiva. Una de las principales hipótesis actuales sobre las epilepsias refractarias se basa entonces en la sobreexpresión de los ABC-t que llevan a la pobre polarización de las membranas celulares en reposo y a los consecuentes niveles sub terapéuticos de la MAC en el cerebro
La presentación estuvo a cargo del Acad. José Oyhamburu.
El rol de los transportadores ABC en las epilepsias refractarias
El fenotipo de resistencia a múltiples fármacos (MDR) es característico en pacientes con epilepsias refractarias (ER) cuyas convulsiones no se controlan a pesar de recibir varias combinaciones de más de dos diferentes medicamentos anticonvulsivos (MAC). Desde el uso del bromuro en 1860, y a pesar del desarrollo de más de 20 nuevo MAC, no se modificó el ~30% histórico de casos de RE con fenotipo MDR que permanece constante. Independientemente de su biotransformación, la biodistribución y excreción de los MAC depende de la expresión funcional de los transportadores de la familia ATP-binding-cassettes (ABC-t). Los ABC-t relacionados al fenotipo MDR son las glicoproteínas P-gp, MRP-1 y la BCRP, presentes principalmente en los órganos excretores, y desempeñando un papel fundamental en la farmacocinética (PK) de todos los fármacos.
La sobre-expresión funcional de estos ABC-t fundamentan la denominada “Hipótesis de los Transportadores” que mejor explica la farmacorresistencia en ER a un amplio espectro de MAC.
La expresión de ABC-t puede ser inducida por hipoxia, inflamación, o por las propias crisis convulsivas, las que sin control y con alta frecuencia aumentan significativamente su expresión en los órganos excretores, pero también en células que normalmente no los expresan como neuronas y cardiomiocitos. Estas células tienen actividad eléctrica intrínseca a su funcionalidad, pero la expresión de P-gp puede alterar su funcionalidad al producir una despolarización por reducción significativa del potencial de membrana en reposo (ΔΨ0=−60 a −10mV).
En neuronas esta despolarización disminuye del umbral convulsivo lo cual facilita la epileptogénesis. Similarmente, su expresión en cardiomiocitos, se relaciona al atontamiento cardíaco, bradicardia y alargamiento la segmento Q-T, que caracterizan a la insuficiencia cardíaca del denominado “Corazón Epiléptico”. La concurrencia de convulsiones sin control e insuficiencia cardíaca son la base de la muerte súbita e inesperada en epilepsia (SUDEP), un desenlace 24 veces más frecuente en pacientes con ER que los casos respondedores. Las crisis convulsivas son fenómenos hipóxico-isquémicos que disparan el estrés oxidativo que inducen a los ABC-t y generan ferroptosis en los tejidos afectados como cerebro asociado a neurodegeneración y en corazón asociado al síndrome de “Cardiomiopatía por Sobrecarga de Hierro”. Este síndrome es la principal causa de muerte en casos de Talasemias severas, hemocromatosis, y pacientes politransfundidos.
Sobre esta base, los ABC-t juegan un papel periférico en el control de la PK y acceso al cerebro de las DAC. Su expresión a nivel neuronal favorece la epileptogénesis y en cardiomioitos incrementa el riesgo de SUDEP.
El Prof. Dr. Alberto Lazarowski realizó sus estudios en la Facultad de Farmacia y Bioquímica (FFyB) de la Universidad de Buenos Aires, y sus formación post-Doctoral en la Universidad de Carolina del Norte-Chapel Hill-USA. Se especializó en la Medicina Nuclear Hematológica, que ejerció en la Academia Nacional de Medicina de Bs As. Sus investigaciones sobre mecanismos de farmacorresistencia en Epilepsia, stroke e infarto de miocardio, le dieron notoriedad internacional. Se inició en la actividad docente en 1974, alcanzando los cargos de Profesor Regular full-time de Hematología y de Director de la Carrera de Post-Grado de Bioquímicos Especialistas en dicha área.
